ボリコナゾール

ボリコナゾール

深在性真菌治療剤であるボリコナゾールは治療と予防の両方に対して適応症を持ちます。
治療目的で使用する場合には
1)侵襲性アスペルギルス症、肺アスペルギローマ、慢性壊死性肺アスペルギルス症
2)カンジダ血症、カンジダ腹膜炎、食道カンジダ症、気管支・肺カンジダ症
3)クリプトコックス髄膜炎、肺クリプトコックス症
4)フサリウム症
5)スケドスポリウム症
1)～5)における重症又は難治性真菌感染症に対して適応を持ちます。
予防目的で使用する場合には
造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防に対して適応を持ちます。

ボリコナゾールはアゾール系抗真菌薬の中でも新しい深在性真菌症治療剤として発売されました。日本では錠剤・ドライシロップ剤・注射剤と3剤形が承認されております。経口投与時における消化管吸収性が良好でバイオアベイラビリティが高いことから、静脈内投与と経口投与との間での切り替え(スイッチ療法)が可能であり、状況に応じて選択が可能な製剤になります。また小児への投与も可能である事が、抗真菌薬としての選択肢の幅を広げています。
アスベルギルス症及びカンジダ症に対して強い抗真菌活性を有しており優れた有効性を示しました。
今回は錠剤に焦点を当てて解説していきます。

内科/外科/整形外科/小児科/産婦人科/皮膚科/呼吸器内科/血液内科など

健康保険適応

診察料などの目安　 ：約2,000円～5,000円
薬代1錠あたりの目安：50mg約540円/200mg約1,760円/DS2800mg約900円/200mg静注用約7,000円
薬代後発薬1錠の目安：50mg約200円/100mg約300円/200mg約650円
病院によって差が有り薬代の他に、初診料・診察料・検査料などが必要になります。

ブイフェンド錠50mg/200mg/200mg静注用
2005年4月11日製造販売承認
2005年6月3日薬価基準収載
2005年6月27日販売

ブイフェンドドライシロップ2800mg
2014年9月26日製造販売承認
2014年11月25日薬価基準収載
2014年12月5日販売

ジェネリックあり

ブイフェンド錠50mg/200mg/200mg静注用／ドライシロップ2800mg【製薬メーカー：ファイザー株式会社】

ボリコナゾール錠50mg/200mg「DSEP」【製薬メーカー：第一三共エスファ株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/100mg/200mg「JG」【製薬メーカー：日本ジェネリック株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/100mg/200mg「アメル」【製薬メーカー：共和薬品工業株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/200mg「タカタ」【製薬メーカー：高田製薬株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/200mg「トーワ」【製薬メーカー：東和薬品株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/200mg「日医工」【製薬メーカー：日医工株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/200mg「武田テバ」【製薬メーカー：武田テバファーマ株式会社】
ボリコナゾール錠50mg/200mg「NIG」【製薬メーカー：日医工岐阜工場株式会社】
ボリテック200mg【製薬メーカー：シプラ社】

ボリコナゾール深在性真菌治療剤として効果を発揮します。対応する症状としては、①侵襲性アスペルギルス症、肺アスペルギローマ、慢性壊死性肺アスペルギルス症、②カンジダ血症、カンジダ腹膜炎、食道カンジダ症、気管支・肺カンジダ症、③クリプトコックス髄膜炎、肺クリプトコックス症、④フサリウム症、⑤スケドスポリウム症における重症又は難治性真菌感染症に対して、また造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防に対して効果のある医薬品になります。

その作用機序は、真菌細胞は細胞壁と細胞膜にで構成されております。人の細胞膜はコレステロールですが、真菌の細胞膜はエルゴステロールで構成されており、このエルゴステロールの合成を阻害する事が抗真菌薬の作用になります。その詳細についてですが、ボリコナゾールは膜成分のエルゴステロールの生合成に必須な酵素である真菌チトクロムP450依存14-α-ステロールデメチラーゼを阻害することによって、ラノステロールからエルゴステロールへの合成を阻害します。その結果真菌は細胞膜を生成する事ができなくなり抗真菌作用を示しと言うものです。抗真菌薬と呼ばれるものの多くはアプローチが異なるだけで結果としてエルゴステロールの合成を阻害し真菌活性を示します。

成人と小児において年齢及び体重によって投与量が決められております。いずれの場合においても食事の影響を大きく受ける為食間服用になっております。食間とは食事の約2時間後が目安とされておりますが、この時間帯は最も飲み忘れの多い時間帯でありますので投与する際には注意が必要です。

まずは成人に対する投与ですが体重40kgが投与量の境になります。
1)成人において体重が40kg以上の人に投与する場合
通常、初日は1回量として300mgを1日2回投与する事とされております。そして翌日以降は1回量を150mg又は1回200mgへ減量して投与する事とされております。いづれの場合も食間に経口投与します。なお、効果不十分と判断される場合においては、増量する事もできますが、初日投与量の上限は1回量として400mgまで、2日目以降における投与量の上限は1回量として300mgまでとされております。

成人において体重が40kg未満の人に投与する場合
通常、初日は1回量として150mgを1日2回投与する事とされております。そして翌日以降は1回量を100mgへ減量して投与する事とされております。いづれの場合も食間に経口投与します。なお、効果不十分と判断される場合においては、2日目以降における投与量は1回量として150mgまで増量する事ができます。

続いて小児に対する投与になりますが小児においては年齢12歳及び体重50kgが投与量の境になります。
小児において2歳以上12歳未満及び12歳以上で体重50kg未満の人に投与する場合
あらかじめ注射剤による投与を行った後、通常、1回9mg/kgを1日2回経口投与する事とされております。小児においても同様で食間に投与する事となっております。なお、効果不十分と判断される場合においては1mg/kgずつ増量し、忍容性が不十分の場合には1mg/kgずつ減量しますが最大量投与されている場合には50mgずつ減量する事とされております。最大投与量としては、1回量として350mgが上限とされております。

小児において12歳以上で体重50kg以上の人に投与する場合
あらかじめ注射剤による投与を行った後、通常、1回200mgを1日2回投与する事とされております。こちらも同様に食間経口投与する事となっております。なお、効果不十分と判断される場合においては1回の投与量を300mgまで増量することができます。

小児に使用する際はまずボリコナゾール注射剤による投与をするところから開始する為注意が必要です。その後錠剤が飲める小児は問題ないですが、飲めない小児に関してはドライシロップが選択されます。

重大な副作用
重大な副作用が現れた場合は投与を中止するなど適切な処置を行う事とされております。

発生頻度は以下の通りです。
1)ショック(頻度不明)、アナフィラキシー(頻度不明)
2)中毒性表皮壊死融解症(頻度不明)、皮膚粘膜眼症候群(頻度不明)、多形紅斑(頻度不明)、
3)肝障害(5.0%)
4) 心電図QT延長(頻度不明)、心室頻拍(1.0%)、心室細動(頻度不明)、不整脈(頻度不明)、完全房室ブロック(頻度不明)
5)心不全(3.0%)
6)腎障害（1.0%)
7)呼吸窮迫症候群(頻度不明)
8)ギラン・バレー症候群(頻度不明)
9)血液障害(2.0%)
10)偽膜性大腸炎(頻度不明)
11)痙攣(頻度不明)
12)横紋筋融解症(頻度不明)
13)間質性肺炎(0.2%)
14)低血糖(頻度不明)
15)意識障害(0.1%)

その他の副作用
5%以上等高頻度で出現する副作用もある為異常が認められた場合は速やかに投与を中止し主治医への相談を仰ぐようにしましょう。

発生頻度は以下の通りです。
1)血液及びリンパ系障害
白血球減少症、血小板減少症(1～5%未満)
貧血、リンパ節症(頻度不明)
2)心臓障害
動悸、心嚢液貯留(1～5%未満)
肺水腫、脚ブロック(頻度不明)
3)耳・迷路障害
聴覚過敏、耳鳴、回転性眩暈(1～5%未満)
4)内分泌障害
ADH不適合分泌(1～5%未満)
副腎皮質機能不全、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症(頻度不明)
5)眼障害
羞明、霧視、視覚障害(5%以上)
眼の異常感、網膜滲出物、調節障害、眼瞼浮腫、流涙増加、複視、縮瞳、網膜毛細血管瘤、視神経乳頭浮腫、光視症、色覚異常、網膜出血、網膜裂孔、網膜血管炎、黄視症 (1～5%未満)
眼瞼炎、視神経炎、角膜混濁、強膜炎、視神経萎縮(頻度不明)
6)胃腸障害
悪心、嘔吐(5%以上)
腹部膨満、口唇のひび割れ、消化不良、胃潰瘍、下痢、痔核、イレウス、便秘、口唇乾燥、口唇
粘膜脱落、口唇炎、逆流性食道炎、口内炎(1～5%未満)
腹痛、胃腸炎、十二指腸炎、歯肉炎、舌炎、膵炎、舌浮腫、腹膜炎(頻度不明)
7)全身障害及び投与局所様態
無力症、胸痛、異常感、胸部圧迫感、倦怠感、末梢性浮腫、発熱、口渇(1～5%未満)
悪寒、注射部位反応/炎症、インフルエンザ症候群(頻度不明)
8)肝胆道系障害
胆嚢炎、胆石症、肝腫大(頻度不明)
9)感染症及び寄生虫症
副鼻腔炎(頻度不明)
10)代謝及び栄養障害
食欲不振(5%以上)
高血糖、高カリウム血症、低カリウム血症(1～5%未満)
低ナトリウム血症(1%未満)
高コレステロール血症(頻度不明)
11)筋骨格及び結合組織障害
背部痛、四肢痛(1～5%未満)
関節炎(1%未満)
骨膜炎(頻度不明)
12)神経系障害
頭痛(5%以上)
認知不能症、健忘、傾眠、味覚異常、感覚減退、浮動性めまい、会話障害、振戦、視野欠損(1～5%未満)
末梢性ニューロパチー(1%未満)
錯感覚、失調、筋緊張亢進、失神、脳浮腫、注視痙攣、眼振、錐体外路症候群(頻度不明)
13)精神障害
不眠症(5%以上)
錯乱状態、幻覚、幻聴、幻視(1～5%未満)
不安(1%未満)
うつ病、激越(頻度不明)
14)腎及び尿路障害
血尿、アルブミン尿(頻度不明)
15)呼吸器、気管支及び縦隔障害
喀血(1～5%未満)
16)皮膚及び皮下組織障害
皮膚乾燥、湿疹、発疹、毛髪変色、紅斑、光線過敏性反応、結節性紅斑、多汗、そう痒症、丘疹、皮膚落屑(1～5%未満)
蕁麻疹(1%未満)
顔面浮腫、斑状丘疹状皮疹、脱毛症、剥脱性皮膚炎、紫斑、固定薬疹、乾癬、血管浮腫、皮膚エリテマトーデス、偽性ポルフィリン症(頻度不明)
17)血管障害
潮紅(1～5%未満)
低血圧、血栓性静脈炎、静脈炎、リンパ管炎(頻度不明)
18)臨床検査
ALT増加、AST増加、ALP増加、γｰGTP増加(5%以上)
血中ビリルビン増加、血中カルシウム増加、血中クレアチニン増加、LDH増加、血中カリウム減少、血中カリウム増加、血圧低下、血圧上昇、フィブリンDダイマー増加、血清FDP増加、膵アミラーゼ増加、好酸球増加、血小板数減少(1～5%未満)
BUN増加(1%未満)

※その他、異変を感じた場合は直ぐに医師の診察を受け指示に従ってください。

使用が出来ない方
1)次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン、リファブチン、エファビレンツ、リトナビル、ロピナビル・リトナビル、ニルマトレルビル・リトナビル、カルバマゼピン、バルビタール、フェノバルビタール、ピモジド、キニジン、イバブラジン、麦角アルカロイド（エルゴタミン・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン）、トリアゾラム、チカグレロル、アスナプレビル、ロミタピド、ブロナンセリン、スボレキサント、リバーロキサバン、リオシグアト、アゼルニジピン、オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン、ベネトクラクス(再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)の用量漸増期)、アナモレリン、ルラシドン

■ボリコナゾールは肝代謝酵素CYP2C19、2C9及び3A4で代謝され、CYP2C19、2C9及び3A4の阻害作用があります。特にCYP3Aに対する阻害作用は強いです。その為肝代謝酵素によって影響を受ける医薬品についてはすべて併用禁忌となっております。

2)本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

■ボリコナゾールを配合した医薬品の添加物に、アレルギーをお持ちの方
下記、添加物にアレルギーをお持ちの方、ブイフェンド錠50mg/200mgはアレルギー反応を起こしてしまう為、服用できません。
▼ブイフェンド錠50mg/200mgの有効成分
ボリコナゾール
▼代表薬の添加物
・乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、トリアセチン

3)妊婦又は妊娠している可能性のある患者
生殖発生毒性試験において催奇形性が認められている為使用できません。

使用に注意が必要な方
1)合併症・既往歴等のある患者
①薬物過敏症の既往歴のある患者(但し、本剤に対して過敏症の既往歴のある患者は投与禁忌となっております)
②不整脈を有する患者及び不整脈を発現しやすい状態にある患者
本剤の投与対象となる患者は全身状態も悪く、電解質異常等によってしばしば不整脈を惹起しや
すい状態にある為使用には注意が必要です。
2)腎機能障害患者
注射剤には設定されておりますが今回は錠剤を対象としており、錠剤には設定されておりません。
3)肝機能障害患者
①重度の肝機能低下(Child Pugh分類クラスCの肝硬変に相当)のある患者
薬物動態、安全性は検討されていないため使用には注意が必要です。
②軽度～中等度の肝機能低下(Child Pugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当)のある患者
4)授乳婦
母乳中への移行は不明な為使用には注意が必要です。
5)小児等
低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していないた使用には注意が必要です。
6)高齢者
一般的に生理機能が低下している為使用には注意が必要です。

上記にあてはまる方は、ボリコナゾールを使用する事が出来ない可能性があります。
ボリコナゾールを使用する前に、医師又は薬剤師に使用しても問題ないか必ず確認をして下さい。

併用注意薬
1)ベネトクラクス(再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)の維持投与期、急性骨髄性白血病)
2)抗てんかん薬（フェニトイン)
3)レテルモビル
4)チロシンキナーゼ阻害剤(ボスチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ)
5)HIVプロテアーゼ阻害薬(ホスアンプレナビル)
6)非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬(NNRTI)(デラビルジン)
7)トレチノイン
8)免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス)
9)クマリン系抗凝血薬(ワルファリンカリウム)
10)プロトンポンプ阻害薬(オメプラゾール)
11)ミダゾラム
12)HMG-CoA還元酵素阻害薬
13)ジアゼパム
14)ソルピデム
15)スルホニル尿素系血糖降下薬(トルブタミド)
16)ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬(ビンクリスチン、ビンブラスチン)
17)メサドン
18)オキシコドン
19)フェンタニル
20)イブプロフェン、ジクロフェナク
21)経口避妊薬(ノルエチステロン・エチニルエストラジオール)
22)セイヨウオトギリソウ含有食品

上記を使用している方は、ボリコナゾールを使用する事が出来ない可能性があります。
ボリコナゾールを使用する前に、医師又は薬剤師に使用しても問題ないか必ず確認をして下さい。

併用禁忌薬
1)リファンピシン(リマクタン、アプテシン、リファジン)
2)リファブチン(ミコブティン)
3)エファビレンツ(ストックリン)
4)リトナビル(ノービア)、ロビナビル・リトナビル(カレトラ)、ニルマトレルビル・リトナビル(パキロビッドパック)
5)カルバマゼピン(テグレトール)、長時間作用型バルビツール酸誘導体「バルビタール、フェノバルビタール(フェノバール)」
6)ピモジド(オーラップ)、キニジン
7)イバブラジン(コララン)
8)麦角アルカロイド「エルゴタミン・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン(クリアミン配合錠)、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン(バルタンM)
9)トリアゾラム(ハルシオン)
10)チカグレロル(ブリリンタ)
11)アスナプレビル(スンベプラ)
12)ロミタピド(ジャクスタピッド)
13)ブロナンセリン(ロナセン)
14)スポレキサント(ベルソムラ)
15)リバーロキサバン(イグザレルト)
16)リオシグアト(アデムパス)
17)アゼルニジピン(カルブロック)、オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン(レザルタス)
18)ベネトクラクス(再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)の用量漸増期)(ベネクレクスタ)
19)アナモレリン(エドルミズ)
20)ルラシドン(ラツーダ)

上記の併用禁忌薬に入ってないからといって、その他の医薬品と併用するのは危険です
現在、薬を服用している場合は、併用可能かどうか必ず医師に相談してください。

食間に飲み忘れた場合は食後に飲んでも問題ないか？

ボリコナゾールは食事の影響を大きく受ける医薬品になります。飲み忘れに気がついた時に、１回分を直ちに飲んでください。ただし、次の飲む時間が近い場合は１回とばして、次の時間に１回分飲むようにしましょう。

インタビューホーム

【上記引用元：ファイザー株式会社】

体重や年齢によって投与量が決まるとのことだが治療期間中に体重や年齢が変化したときはどうするのか？

ガイドラインによればボリコナゾールは血中濃度測定結果による用量調節が推奨されております。血中濃度を一定に保つことで十分な効果がえれる為そのに伴って投与量も変わってくるでしょう。

抗菌薬TDM臨床実践ガイドライン2022

【上記引用元：日本化学療法学会】

医薬品を使用する場合、必ず医師や薬剤師の指示に従って下さい。
医薬品を使用し、体調不良が現れた場合、我慢せずに直ちに医師の診察を受け、指示に従って下さい。